Phim Lục Chỉ Cầm Ma kể về những cuộc chiến khốc liệt giữa các môn phái giang hồ. Trong đó, Thiên ma cầm là bảo vật trấn sơn của phái Thiên Long là một cây đàn ma quái đã tuyệt tích. Nó từng gây ra nhiều cái chết thảm khốc cho các gia tộc.
Trong phim, nữ chính là Tuyết Mai và em trai Lữ Lân lạc nhau. Tuyết Mai trở thành nữ ma đầu, trong khi em trai vì không nhận ra nên quyết tâm đối đầu với cô.
