Phim Người Lạ Trên Chuyến Tàu kể về ngôi sao quần vợt nghiệp dư Guy Haines muốn ly dị người vợ lăng nhăng Miriam để anh có thể cưới Anne Morton, con gái của một Thượng nghị sĩ Hoa Kỳ. Trên tàu, Bruno Antony, một kẻ tâm thần giàu có ăn nói ngọt ngào, nhận ra Haines và tiết lộ ý tưởng của mình về một âm mưu giết người: hai người lạ gặp nhau và “trao đổi vụ giết người”—Bruno đề nghị anh ta giết Miriam và Guy giết người cha đáng ghét của Bruno. Mỗi người sẽ giết một người lạ, không có động cơ rõ ràng, vì vậy không ai bị nghi ngờ. Guy chiều Bruno bằng cách giả vờ thấy ý tưởng của mình buồn cười, nhưng lại quá háo hức muốn thoát khỏi Bruno đến nỗi anh ta bỏ lại chiếc bật lửa được chạm khắc của mình.
Guy gặp Miriam, người đang mang thai với người khác, tại nơi làm việc của cô ở Metcalf, quê hương của họ. Miriam thông báo với Guy rằng cô không muốn chấm dứt cuộc hôn nhân của họ nữa. Cô đe dọa sẽ tuyên bố rằng anh là cha đứa bé, để ngăn chặn mọi nỗ lực ly hôn. Tối hôm đó, Bruno theo Miriam đến một công viên giải trí và bóp cổ cô trong khi Guy đang trên tàu đến Washington, DC. Khi Guy về đến nhà, Bruno thông báo với anh rằng Miriam đã chết và khăng khăng rằng anh phải tôn trọng thỏa thuận của họ.
